La aventura estalla en acción con el debut de Mewtwo, un Pokémon de bioingeniería creado a partir del ADN de Mew, es el más raro de todos los Pokémon. Después de escapar del laboratorio donde se creó, Mewtwo está decidido a demostrar su superioridad. Tienta a un número de instructores talentosos a una batalla Pokémon como nunca antes se había visto, y por supuesto, ¡Ash y sus amigos están felices de aceptar el reto!

La emoción de Ash se vuelve miedo e ira cuando Mewtwo revela su plan de dominio: crear poderosos clones de Pokémon de nuestros héroes para igualar el "desequilibrio" entre los Pokémon y sus instructores. Pese a las protestas de Ash, Mewtwo se niega a creer que los Pokémon y la gente puedan ser amigos. Pero frente a la determinación y la lealtad de un joven entrenador, Mewtwo sólo podría tener que reconsiderarlo... ¡especialmente cuando se enfrente al poder del misterioso Mew!